医脉同道Pharming Group N.V.（以下简称为"Pharming"或"公司"）（阿姆斯特丹泛欧交易所股票代码：PHARM/纳斯达克股票代码：PHAR）公布了Leniolisib的II/III期关键性试验新数据，这种药物旨在用于治疗一种称为PI3Kδ过度活化综合征（APDS）的原发性免疫缺陷。公司首席研究员V. Koneti Rao医学博士是马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院原发性免疫缺陷诊所的一名工作人员医生，他在2022年临床免疫学学会（CIS）年度会议上发表演讲时分享了最新研究结果。
正如2022年2月2日宣布的结果，由诺华制药（Novartis）实施的跨国、三盲、随机、安慰剂对照、随机III期临床试验已达到其共同主要终点，试验评估了淋巴结尺寸的减小和免疫缺陷的校正。淋巴结病病变缩小和初始B细胞比例增加在这一人群中非常重要，因为它们指示出APDS疾病标志物是否减少。这些共同主要终点于基线公布85天之后，在CIS年会上首次发布：
- 在淋巴结病病变指数方面，对于接受Leniolisib治疗的患者，其log10转换的直径乘积之和（SPD）的统计学意义调整后平均变化为-0.30，而接受安慰剂治疗的患者（95% CI：-0.37，-0.11；p=0.0012）则为-0.06。
- 从小于48%的基线水平来看，对于接受Leniolisib治疗的患者，其初始B细胞比例增加了34.76%，而接受安慰剂治疗的患者（95% CI: 28.51，51.75；p<0.0001）则降低了s5.37%。
受试药物耐受性良好。没有导致停止研究性治疗的不良事件，没有引起任何死亡，Leniolisib组的严重不良事件（SAE）发生率低于安慰剂组。没有任何严重不良事件疑似与研究性治疗有关。
纽约西奈山医学院David S. Gotteman免疫学教授Charlotte Cunningham-Rundles博士（医学博士）表示：
"Leniolisib在治疗APDS的III期临床研究中取得了如此积极的结果，这是个好消息。能够看到这种药物可以特别针对这种疑难杂症，既能改善治疗效果，又减少患者症状，这真的非常令人鼓舞。我们为APDS患者量身定制的这一治疗药物取得了重大进展，这是我们期待已久的一项里程碑。"
Pharming计划于2022年第二季度开始向全球监管机构提交Leniolisib的相关文件，获得批准后，我们将于2023年第一季度在美国启动这项疗法，并于2023年下半年开始在欧洲陆续启动。
Pharming首席医学官Anurag Relan对此评论道：
"Leniolisib在两个共同主要终点上均取得了显著功效，并在参与试验的APDS患者中表现出良好耐受性，Pharming对此倍感喜悦。该药物获批将能够解决这种罕见疾病患者尚未得到满足的治疗需求，这些患者目前只能依靠抗生素和免疫球蛋白补偿疗法进行支持性治疗。除了与全球监管机构密切合作，将Leniolisib提供给众多免疫学家、血液学家及其患者之外，我们还将继续通过我们的开放标签扩展研究及两项其他研究来开发这种疗方法。这些研究将招募12周岁以下的儿童患者，并有可能扩大药物临床实验的地理范围。"
关于PI3Kδ过度活化综合征（APDS）
APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷，每百万人大约有1至2人感染。它也被称为PASLI，由两种调节白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一种发生变异而引起。这些基因发生变异会导致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶德尔塔）通路过度活化。1,2PI3Kδ通路中的平衡信号对于生理免疫功能至关重要。当这一通路过度活化时，免疫细胞无法成熟和正常工作，导致免疫缺陷和调节异常。1,3APDS的主要特征是严重复发性窦肺感染、淋巴细胞增殖、自身免疫和肠道病变。4,5由于这些症状可能与包括其他原发性免疫缺陷在内的各种病况相关，APDS患者经常被误诊并遭受7年的平均诊断延迟。6由于APDS是一种进行性疾病，诊断延迟可能会导致身体损伤随着时间的推移而不断积累，包括永久肺损伤和淋巴瘤。4,7确诊这种疾病的唯一方法就是进行基因检测。
关于Leniolisib
Leniolisib是一种IA类PI3K催化亚基110kDa德尔塔异构体的小分子抑制剂，具有免疫调节活性和潜在的抗肿瘤活性。Leniolisib能够抑制磷脂酰肌醇-3-4-5-三磷酸（PIP3）的生成。PIP3可以作为一种重要的细胞信使专门通过PDK1激活AKT，同时调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子生产、细胞生存、血管生成和代谢。与普遍表达的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3Kẟ和PI3Kγ主要在造血细胞中表达。PI3Kẟ的核心作用是调节适应性免疫系统（B细胞以及少部分T细胞）和先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞以及巨噬细胞）的多种细胞功能，这强烈表明PI3Kẟ是几种免疫疾病可行且可能有效的治疗靶标。
迄今为止，在对健康受试者进行的1期首次人类试验以及II/III期允许注册研究中，Leniolisib均表现出良好耐受性。
关于Pharming Group N.V.
Pharming Group N.V.是一家全球性商业化阶段生物制药公司，为治疗罕见疾病和未被满足的医疗需求开发创新型蛋白质补偿疗法和精准药物。
我们投资组合的旗舰产品是重组人C1酯酶抑制剂（rhC1INH）。C1INH是一种天然产生的蛋白质，可以通过下调补体级联和接触级联控制受影响组织的炎症。
我们的主导产品RUCONEST®是首款也是唯一一款无血浆rhC1INH蛋白质替代疗法。它获准用于治疗急性遗传性血管性水肿（HAE）发作。我们正在通过我们自己的销售和营销机构在美国、欧盟和英国推广RUCONEST®，并通过我们的分销网络在世界其他地方推广RUCONEST®。
此外，我们也在研究rhC1INH在治疗子痫前期、急性肾损伤以及因感染新冠肺炎而导致的重症肺炎等其他适应症方面的临床疗效。
我们还在研究我们的口服精准药物Leniolisib（磷酸肌醇3-激酶德尔塔或PI3Kẟ抑制剂），用于治疗活化的PI3Kẟ综合征（APDS）。2019年，Leniolisib获诺华制药（Novartis AG）授予全球许可权。Leniolisib在美国和欧洲进行的2/3期允许注册研究中达到了两个主要终点。我们将从2022年第二季度起向全球监管机构提交Leniolisib的相关文件。
此外，我们与Orchard Therapeutics开展了一项战略合作，以研究、开发、制造和商业化OTL-105，这是一种新披露的用于治疗HAE的研究性体外自体造血干细胞（HSC）基因疗法。
与此同时，我们还将利用转基因制造技术来开发下一代蛋白质替代疗法，尤其是针对庞贝氏病的治疗，该项目目前处于临床前开发阶段。
前瞻性陈述
本新闻稿包含前瞻性陈述，这些陈述可能涉及Pharming的临床前研究及候选产品临床试验的时间和进展、Pharming的临床和商业前景、Pharming克服新冠肺炎疫情对其业务运营构成之各项挑战的能力，以及Pharming对其预计营运资本需求和现金资源的相关预期。这些陈述受到许多风险、不确定性和假设的影响，包括但不限于：Pharming临床试验的范围、进展和扩大，以及由此对成本产生的影响；和临床、科学、监管和技术的发展。鉴于这些风险和不确定性，以及Pharming在提交给美国证券交易委员会（SEC）的2020年度报告和截止到2020年12月31日的表格20-F年度报告中所描述的其他风险和不确定性，这些前瞻性陈述中所讨论的事件和情况可能不会发生，故而Pharming的实际业绩表现可能与预期或暗示的表现存在重大不利差异。任何前瞻性陈述仅于本新闻稿发布之日作出，并且基于截止本新闻稿发布之日可供Pharming使用的信息。
参考资料：
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- Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.
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- Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.
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- Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.
- Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.
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消息来源 : Pharming Group N.V.
